Трагически завершен разворачивавшийся с начала этого года крупнейший в истории научный скандал: во вторник, 5 августа, знаменитый японский ученый Йосики Сасаи был найден повесившимся в здании института Рикен в Кобе.

Научный обозреватель Радио Свобода вспомнил детали этой драматической и поучительной истории с помощью Алексея Берсенева, биолога из Университета Пенсильвании, внимательно следившего за развитием событий в своем блоге StemCellAsseys.

Простые стволовые

30 января 2014 года в одном из главных научных журналов мира, Nature, были опубликованы две статьи с примерно одной и той же группой соавторов. Основным автором обеих была тридцатилетняя японская исследовательница Харуки Обоката. В соавторах значились также два без преувеличения звездных ученых из Японии: Йосики Сасаи и Терухико Вакаяма, коллеги Обокаты по престижному институту Рикен.

В работах был описан новый метод получения стволовых клеток – живых клеток, имеющих потенциал производить клетки практически любых типов. Это качество делает их бесценным материалом для выращивания новых тканей. Уже сегодня на основе стволовых клеток разработаны, одобрены и применяются препараты для лечения глазных болезней, реабилитации после инфаркта миокарда, ортопедии, а в будущем из стволовых клеток можно будет полностью выращивать новые человеческие органы, в том числе такие сложные, как глаза или мозг – успешные эксперименты в этом направлении уже ведутся, кстати, именно над этим с большим успехом работал Йосики Сасаи. Главная проблема со стволовыми клетками заключается в том, что их наиболее полезный, плюрипотентный тип, сложно получить: основными источниками для этого являются эмбрионы и плодный материал.

Ученые давно ищут другие способы добывать стволовые клетки. Два года назад еще один японец, Синъя Яманака, получил Нобелевскую премию за описанный им в 2006 году метод производства плюрипотентных iPS-клеток из некоторых типов взрослых тканей при помощи генетического репрограммирования. У этого способа, впрочем, есть большие недостатки:

– Во-первых, лишь очень низкий процент клеток подвергается такому репрограммированию, – объясняет Алексей Берсенев. – Во-вторых, в клетки вводятся искусственные генетические факторы, потом несколько

месяцев идет процесс деления в культуре, за это время неизбежно накапливаются мутации – для применения в клинической практике это нежелательный материал, есть риск развития онкологических заболеваний.

И если за последние годы генетическое вмешательство мы научились делать менее грубым, то самое большое препятствие к применению в медицине iPS-клеток осталось: они попросту слишком дорого обходятся.

Именно поэтому работа Обокаты сразу же вызвала огромный интерес и у ученых, и у журналистов. Она и ее соавторы утверждали, что им удалось получить так называемые STAP-клетки, похожие по ценным качествам на стволовые, из некоторых (а в перспективе и из любых) типов взрослой ткани путем довольно простых манипуляций, обрабатывая ее кислотой или подвергая специальным механическим воздействиям вроде пропускания клеточной суспензии через узкие отверстия. В результате, утверждалось в публикациях, в живых остаются только подобные стволовым STAP-клетки.

Быстро, недорого, не требует дорогих реактивов и оборудования – этот метод мог стать большим событием в науке, а когда-нибудь и в медицине. Берсенев считает, что называть это революцией было бы слишком громко, но если бы дело дошло до клинической практики, со временем вполне могла зайти речь и о Нобелевской премии.

– Когда статьи в Nature вышли, в Японии по этому поводу началась большая шумиха. Обоката начала работать над проектом еще в Гарварде, но к моменту публикации вернулась в Японию. Ей, совсем молодой по академическим меркам женщине, сразу предложили почти профессорскую позицию в институте Рикен, пообещали ее лаборатории большие финансирование, – рассказывает Берсенев.

Однако в международном научном сообществе работы Обокаты с самого начала вызвали подозрение. Во-первых, выяснилось, что она уже пыталась опубликовать их в престижных журналах Science и Cell и в обоих случаях получала отказ.

– C Nature все получилось каким-то магическим образом, – удивляется Берсенев. – Кроме того, в число соавторов обеих публикаций входил гарвардский научный руководитель Обокаты, Чарльз Ваканти, крупный ученый, успевший, однако, приобрести неоднозначную репутацию. Увидев имя Ваканти в числе соавторов, некоторые ученые вспомнили о его собственных попытках выделить во взрослых тканях загадочные спорообразные клетки, также обладающие свойством плюрипотентности. Те работы Ваканти показались многим специалистам по стволовым клеткам сомнительными, и вот он принял участие в аналогичном исследовании.

Спустя неделю после выхода материалов в Nature, в самом начале февраля, анонимный японский ученый, выступающий в социальных сетях под псевдонимами Lemon-stoism (в блоге) и JuuichiJigen (в твиттере), опубликовал пост, в котором подверг сомнению достоверность одной из иллюстраций из статьи Обокаты.

– Это человек, который по собственной инициативе следит за чистотой публикаций японских ученых, видимо, он когда-то столкнулся с плагиатом в своей личной научной карьере, – объясняет Берсенев. – Он обращает внимание на все громкие японские публикации в областях, связанных с молекулярной или клеточной биологией. Его мотив – сделать японскую науку более прозрачной и честной.

Первые скептические записи были на японском языке, но вскоре анонимный "санитар" завел зеркальную копию своего блога на английском. Параллельно и другие ученые начали активно обсуждать новое исследование в социальных сетях. Критика шла по двум основным направлениям.

Во-первых, подозрительными казались иллюстрации, какие-то, как выяснили блогеры, были скопированы из диссертации Обокаты, другие

явно отредактированы в Photoshop. Странно брать картинки из диссертации, речь в которой идет о совершенно другой теме, пользоваться Photoshop – тем более:

– Вообще говоря, журналы обычно разрешают до некоторой степени редактировать изображения в графических редакторах – например, чтобы усилить контрастность, – замечает Берсенев. – Но у Обокаты были сделаны более серьезные манипуляции, например, вырезаны и заменены целые фрагменты. Как это могли не заметить рецензенты и редакторы Nature, непонятно.

Во-вторых, сразу же стал вопрос о воспроизводимости результатов. Это – главная лакмусовая бумажка, говорящая о состоятельности результата. Метод Обокаты был настолько прост, что попытаться повторить его можно было достаточно быстро и почти в любой приличной лаборатории. Калифорнийский ученый Пол Нопфлер, так же ведущий блог о стволовых клетках, объявил краудсорсинговый проект: предложил всем желающим попробовать воспроизвести STAP-исследование и рассказать о результатах прямо в комментариях к посту. За три недели пришло около 11 ответов от ученых из разных уголков мира, и только в одном из них был слабый намек на положительный результат. За этой сетевой дискуссией следил и журнал Nature: он предложил десяти крупным лабораториям, работающим со стволовыми клетками, попытаться воспроизвести опыт Обокаты. Cделать это никому не удалось.

Случайные соавторы

К началу марта стало очевидно, что с исследованием Обокаты что-то в самом деле не в порядке. Журнал Nature и институт Рикен объявили о проведении собственных расследований. Одновременно Рикен выложил в открытый доступ подробный протокол получения STAP-клеток, то есть более детальную, чем в статьях в Nature, пошаговую инструкцию, объясняющую все этапы проведения эксперимента. Чарльз Ваканти тоже опубликовал свой вариант протокола – примечательно, что все три варианта (рикеновский, Ваканти и исходный из Nature) отличались друг от друга.

В состоятельности исследования начали сомневаться и звездные соавторы Обокаты, о которых пришло время рассказать подробнее.

Одним из них был Теру Вакаяма, который впервые в мире клонировал мышь. "Разные ученые специализируются на клонировании разных животных, и вот Вакаяма – король клонирования мышей", – рассказывает Берсенев. Другим – еще одна звезда японской биологии, Йосики Сасаи, крупнейший специалист по тканевой инженерии, человек, научившийся выращивать в пробирке ткани мозга и даже глаз. Оба ученых на момент возвращения Обокаты в Японию работали в Рикене, но их научная специализация была далека от STAP-клеток.

– Каким-то образом Обокате удалось уговорить Сасаи и Вакаяму стать соавторами работы, убедить, что это важная тема. Самой ей, разумеется, было полезно иметь громкие имена в списке соавторов, – рассуждает Берсенев. Действительно, рецензенты Nature, увидев известные фамилии и зная кристально чистую репутацию обоих ученых, могли отнестись к содержанию статей менее внимательно, чем следовало бы.

Реальный вклад Сасаи и Вакаямы в работу по STAP был небольшим. Сасаи в одном из интервью заявил, что включился в проект "на самом последнем этапе", Вакаяма делал по просьбе Обокаты один достаточно сложный тест получившихся клеток, но в процессе их производства не участвовал. В конце февраля он дал интервью, в котором сказал, что, прежде чем делать выводы, нужно дать хотя бы год на воспроизведение эксперимента. Вакаяма признал, что не участвовал в основном эксперименте, но отметил, что видел, как работает Обоката, и доверяет ей.

Впрочем, с усилением критики STAP-проекта в социальных сетях и прессе сомнения стали появляться и у него. В марте Вакаяма переехал из Рикена в другой институт и отправил Обокате ткани "своих" мышей, попросив выделить из них клетки STAP. Присланные Обокатой

клеточные материалы оказались генетически не идентичны тканям мышей.

– Это могло быть результатом случайной ошибки или загрязнения образцов другими клетками, – рассуждает Берсенев. – Но выяснить истину было тяжело, Обоката не отвечала на письма или предлагала связываться с ней через адвокатов.

Наконец, 10 марта Вакаяма публично призвал соавторов отозвать обе публикации из Nature: "Я потерял веру в нашу статью, в ней слишком многое вызывает сомнение. [...] Чтобы проверить состоятельность исследования, мы должны отозвать публикации, подготовить новые, убедительные иллюстрации и данные и использовать их, чтобы доказать, что наш метод работает", – сказал Вакаяма в интервью японскому телеканалу NHK.

Последним гвоздем, забитым в гроб злосчастных публикаций в журнале Nature, Берсенев считает работу гонконгского биолога Кеннета Ли, который попробовал провести эксперимент по получению STAP-клеток по всем опубликованным протоколам – Обокаты, Рикена и Ваканти – и во всех трех случаях потерпел неудачу. Ли рассказывал о своем опыте на различных научных сайтах, и хотя его подробную статью на эту тему не приняли к публикации в Nature (в итоге она вышла только 8 мая в небольшом онлайн-журнале), научному сообществу все стало окончательно ясно.

Разочарование

Первого апреля институт Рикен огласил результаты собственного внутреннего расследования.

– Вина Обокаты была признана, – рассказывает Берсенев, – она действительно подделывала данные, пять изображений из статей в Nature были сочтены сфабрикованными. Институт обещал принять административные меры, публикации было рекомендовано отозвать.

"Я удивлена и возмущена. [...] Утверждение, что открытие STAP-клеток было сфабриковано, – следствие недопонимания", – гласило письменное заявление Обокаты, которым исследовательница отреагировала на оглашение результатов расследования Рикена. Вакаяма и Сасаи также выступили с открытыми письмами. Вакаяма высказал сожаление, что "не смог проследить за достоверностью и точностью данных, полученных в моей лаборатории и под моим руководством", а вот Сасаи особо подчеркнул, что, несмотря ни на что, верит в STAP-клетки: "Даже если не принимать в расчет проблемные данные, некоторые результаты могут объясняться только существованием STAP-клеток".

– После разоблачительных заявлений Рикена, в Японии снова поднялся шум, но теперь уже негативный по отношению к Обокате и ее соавторам, – рассказывает Берсенев. – Обоката была госпитализирована с нервным срывом, за ней охотились журналисты, пытавшиеся выяснить какие-то жареные факты, разобраться, почему молодая девушка, только что приехавшая из США, смогла так быстро расположить к себе таких звезд, как Сасаи и Вакаяма, так стремительно получила завидную позицию в Рикене.

Выписавшись из госпиталя, Обоката созвала 9 апреля пресс-конференцию, на которой извинилась за ошибки в статье, но назвала их непреднамеренными и заявила, что основной результат остается в силе. "Проще говоря, прикинулась дурочкой", по выражению Берсенева. Два дня спустя в интервью изданию Asahi Shimbun Сасаи вновь подтвердил, что верит в состоятельность исследования, однако признал, что подавлен ситуацией, которая могла стать следствием его невнимательного отношения, и вслед за Вакаямой согласился, что статьи должны быть отозваны.

– Вообще говоря, не совсем ясно, зачем Сасаи во все это влез, – удивляется Берсенев. – Он занимался, грубо говоря, выращиванием частей мозга, тканевой инженерией в лабораторных условиях. Каким-то образом Обоката втянула его в этот проект, который и стал для него, видимо, роковым.

Японское общественное мнение колебалось, обвиняя во всем то Обокату, то ее старших именитых коллег, в первую очередь Сасаи, это было похоже на травлю.

– Вакаяме доставалось меньше, потому что он в то время уже не работал в Рикене, к тому же Вакаяма с самого начала

скандала активно общался с прессой, давал интервью блогерам, подчеркивал, что готов участвовать в расследовании, – рассказывает Берсенев.

Под давлением оказались не только ученые, но и весь институт. По словам Берсенева, в Японии широко обсуждалась идея вообще расформировать Рикен, в котором руководители, профессора не могут нормально обучить и воспитать молодых ученых.

– Западные ученые эту идею не поддерживали, Рикен – ведущий институт по стволовым клеткам, биологии развития и тканевой инженерии в мире. Окончательное решение о судьбе Рикена до сих пор не принято, – говорит Берсенев.

Постепенно внимание прессы переключилось на другие темы, и шум вокруг STAP-скандала начал стихать. Однако Обоката не давала согласие на отзыв статей, и обе публикации продолжали висеть на сайте Nature. Это раздражало многих ученых, тем более что о результатах внутреннего расследования, инициированного журналом, ничего не сообщалось.

– По правилам Nature, даже если кто-то из авторов возражает против отзыва материала, это может быть сделано по единоличному решению главного редактора, – объясняет Алексей Берсенев. – Но журнал не спешил воспользоваться этой опцией. Критика в интернете стала нарастать. Я через свой блог задавал вопрос: почему бы Nature не опубликовать рецензии, на основе которых материалы были приняты в журнал? Согласно традиционной политике научных публикаций, такие рецензии не попадают в открытый доступ, но мы же должны учиться на своих ошибках. Думаю, если рецензенты – честные ученые, они бы согласились на обнародование своих отзывов.

Обоката согласилась на отзыв статей только 4 июня, об этом она сообщила не лично, а через представителей института. Еще месяц спустя, 2 июля, публикации были наконец сняты журналом – это произошло через три месяца после соответствующей рекомендации комиссии Рикена.

Трагедия

Во вторник, 5 августа, Йосики Сасаи был найден повешенным в лестничном холле в здании института Рикен, где ученый занимал должность заместителя директора. По сообщениям японской прессы, Сасаи оставил три предсмертных записки, одна из которых была предназначена Обокате.

– Полиция пока не раскрывает их содержание, – рассказывает Берсенев. – Но просочилась информация, что в записке, оставленной Обокате, Сасаи просит ее продолжить работу и доказать, что STAP-клетки существуют.

С полной уверенностью утверждать, что самоубийство Сасаи было связано со скандалом, пока нельзя. Однако, по словам представителя Рикена, в последние месяцы Сасаи находился в тяжелом физическом и психическом состоянии, страдал от депрессии и даже обращался за медицинской помощью.

– Многие СМИ написали, что Сасаи был известен в первую очередь как часть STAP-скандала. У людей, которые занимаются исследованиями стволовых клеток, такие выражения вызывают резкое неприятие, – подчеркивает Берсенев. – Сасаи был великим ученым, попавшим в историю со STAP случайно. Он был вовлечен в нее только в последние несколько месяцев жизни, и помнить мы его должны и будем не за это. На протяжении пятнадцати лет Сасаи был ученым номер один в тканевой инженерии мозга, невероятно перспективной области, которая будет развиваться и дальше, в том числе усилиями его многочисленных учеников.

По академическим меркам Сасаи был совсем молод, в марте ему исполнился 51 год.

***

Мы до сих пор не знаем, существуют ли в действительности STAP-клетки.

– Ученые, и я в том числе, настроены скорее скептически, – говорит Берсенев. – Не исключено, что образцы были контаминированы эмбриональными стволовыми клетками из другого инкубатора или соседней лаборатории. Рикен собирался дать Обокате еще год, чтобы под строгим контролем специальной комиссии попытаться повторить скандальный эксперимент. Останется ли в силе этот план после самоубийства Сасаи, пока неизвестно.

Алексей Берсенев не сомневается, что Харуки Обоката действительно сознательно сфабриковала большую часть данных, но вину за произошедшее с ней должен разделить журнал Nature, допустивший публикацию статей и до последнего момента отказывавшийся их отозвать.

– Традиционная система научных публикаций использует предварительное рецензирование, когда манускрипты принимаются в журнал на основе отзывов нескольких анонимных рецензентов.

STAP-скандал еще раз продемонстрировал, что эта форма устарела, что научные тексты должны выкладываться в открытом доступе на публичное обсуждение, что нужно перейти на систему постпубликационного рецензирования. Благодаря социальным медиа, социальным сетям наука способна быстро саморегулироваться, ошибки могут быть найдены и исправлены в течение нескольких недель, а не месяцев или даже лет, как при традиционной системе. Мы должны извлечь из этой трагедии важный урок, – считает Берсенев.

Ученые умеют извлекать уроки, особенно если они даются столь дорогой ценой. И нам стоило бы сделать свой вывод: любые фальсификации рано или поздно раскрываются, и иногда это может привести к настоящей трагедии.