Гены определяют предрасположенность человека к тем или иным заболеваниям. Важнейшая задача генетиков состоит в том, чтобы выяснить, какие именно генетические изменения влияют на эту предрасположенность и найти метод исцеления. О том, каким образом генетики находят гены, связанные с различными болезнями, рассказывает профессор, доктор биологических наук Евгений Рогаев.
— Евгений Иванович, вы занимались изучением генетических основ таких болезней, как шизофрения и болезнь Альцгеймера. Расскажите, пожалуйста, о результатах, которые были получены в ходе этих исследований.
— Обычно для всех общих сложных заболеваний, это касается гипертонии, астмы, рака и так далее, а тем более психических заболеваний, речь идет о двух компонентах – есть наследственный компонент, а есть ненаследственный компонент. И вот основные достижения генетики связаны с обнаружением генов для тех болезней, у которых наследственный компонент очень силен. Это так называемые моногенные наследственные заболевания. То есть мутации в гене. Когда мы говорим «ген болезни», мы подразумеваем мутантный ген, потому что все гены выполняют функции в норме нормально функционирующих генов. Часто вы можете слышать «ген болезни». Просто надо отдавать себе отчет, что речь идет о мутантном гене болезни.
Огромный прогресс, революция была сделана в генетике с обнаружением так называемых полиморфных маркеров ДНК.
Геном человека состоит из участков ДНК, которые абсолютно одинаковы у людей, и отдельных участков ДНК, которые отличаются между собой у разных людей, это так называемые гомологичные хромосомы. Такие изменчивые участки используют в качестве маркеров ДНК для картирования генома в семьях, где исследуется та или иная наследственная патология. И в тех случаях, когда мы видим, что в семьях происходит наследование по так называемому моногенному принципу, то есть по классическим законам Менделя, тогда мутация в одном гене определяет такое заболевание. То тогда все достаточно просто.
Разработаны просто великолепные методологи, они очень эффективные, называются позиционное клонирование генов. Этот способ основан на том, что для всех хромосом человека известен целый набор маркеров ДНК, разбросанных по всей длине хромосомы. И перебирая такие маркеры ДНК и наблюдая, как они наследуются в семьях, вместе с болезнью или без болезни и отдельно не ассоциируя с болезнью, можно наткнуться на такой участок, такой локус генома, где мы действительно увидим, что этот маркер наследуется вместе с болезнью.
Следовательно, так как существует физическое сцепление маркера с геном болезни, мы предполагаем, что ген болезни находится где-то рядом с этим маркером, а мы знаем, где локализован маркер, то есть мы обнаруживаем хромосомный участок, где находится ген болезни. А дальше идут более тонкие стратегии, когда перебираются все гены в данном участке, проводится мутационный анализ данных генов и, наконец, обнаруживается ген, в котором действительно имеется мутация, характерная для данной семьи с данной болезнью.
Есть болезни, такие как гемофилия, когда все гены и спектр мутации достаточно хорошо известен. Более общие заболевания все-таки, видимо, имеют полигенную природа, по всей видимости, она обсуловлена мутациями или тем или иными изменениями в ДНК сразу в нескольких участках или в нескольких генах.
Но даже в пределах таких сложных болезней удается выявить определенные семьи, в которых кажется, что наследование идет по моногенному принципу, то есть как будто один ген ответственен за болезнь. Вот успех в исследовании болезни Альцгеймера, очень распространенного заболевания, связан с обнаружением такого рода семей. А неуспех в исследовании шизофрении именно связан с тем, что не удается вычленить семьи, где существует моногенный характер наследования заболевания.
— Шизофрения или болезнь Альцгеймера является наследственными заболеваниями?
— Дело в том, что и у инсульта, существует ряд наследственных форм, при которых мутация в генах обуславливает предрасположенность к такому заболеванию. В отношении шизофрении и вообще исследования генетической природы существуют классические генетические подходы, когда сравнивают частоту встречающихся заболеваний среди монозиготных близнецов, дизиготных близнецов, накопление в семьях. На основе таких сравнений делается вывод о пропорции компоненты генетических факторов и негенетических факторов. Действительно, вероятность заболеть у монозиготного близнеца шизофренией, если болен, соответственно, его брат или сестра, значительно выше, чем у дизиготных близнецов. Но в то же время существует и множество примеров, когда такие близнецы не заболевают. Но уже само то, что у монозиготных близнецов вероятность заболевания выше, говорит о генетической природе заболевания.
В принципе, такая же ситуация неясности существовала и для болезни Альцгеймера, но сейчас эта болезнь хрестоматийный пример для учебников, когда удалось разобраться и выяснить молекулярную природу этой патологии.
Что такое вообще болезнь Альцгеймера? Это потеря памяти и интеллекта, развивающаяся с возрастом. Именно болезнь начинается, по крайней мере, после 30-40 лет, это не врожденное заболевание, а чаще всего оно развивается в пожилом возрасте. Главный признак и, как давно полагали, это — накопление труднорастворимых белков, так называемые миелоидные бляшки, они приводят к дегенерации, видимо, они обладают нейротоксичным эффектом.
Собственно, здесь достижение генетики состояло в том, что удалось обнаружить гены, которые ответственны за этот процесс. И вот была применена стратегия позиционного клонирования, когда были отобраны множество семей разного происхождения, итальянские, русские, немецкие, и оказалось, что один из участков на 14 хромосоме, он сегрегирует, то есть наследуется вместе с патологией. Удалось выделить серию генов на этом участке и в одном из генов, функции которого были неизвестны, были обнаружены эти ошибки, разные мутации в разных семьях. В чем сила такой стратегии? Не зная ничего о функциях, применяя чисто формальный генетический подход, удается выделить некий участок ДНК, о котором мы ничего не знаем, но о котором мы знаем, что этот ген ответственен за болезнь.
Такая методика позволяет обнаружить принципиально новое, что абсолютно вне сферы знания до сих пор в данной науке. После нескольких лет исследований, оказалось, что функция данного белка на самом деле – это контроль раннего развития, но у него есть побочный эффект. Оказалось, что этот белок необычный фермент, расщепляющий другие белки, но происходит это внутри мембран, что являлось раньше для биохимиков и молекулярных биологов нонсенсом. Внутри мембраны нельзя ничего расщеплять, потому что там нет воды. Так вот помимо обнаружения «гена болезни» удалось обнаружить еще и принципиально новый механизм регуляции сигнала в клетках, регуляции белков. И оказалось, что этот белок расщепляет так называемый белок амилоида, амилоидного предшественника, в результате образуется труднорастворимый фрагмент этого белка, он агрегирует, накапливается в виде бляшек, которые являются нейротоксическими.
Самое главное, что такими подходами выясняем молекулярный механизм болезни. И следовательно, если мы знаем, что существует фермент, расщепляющий другие белки, мы можем подбирать химические молекулы. То есть создавать лекарство.
Задача - это создание лекарств, действующих на первопричину болезни, на этот фермент, чтобы он не работал так патологично. Но когда возникает мутация, он модифицируется таким образом, что его активность сдвигается, он расщепляет немного неправильно, образуется чуть длиннее фрагмент, и он является таким компонентом агрегирующим все время.
— Открытия, о которых вы говорите и в которых вы принимали участие, они приведут или привели уже к созданию лекарств или каких-то веществ, которые бы могли помочь человеку?
— Конечно, для чего нужны такие исследования – это для того, чтобы найти механизм процесса и воздействовать созданием лекарств на первопричину процесса, а не бороться с последствиями. И есть надежда прерывать биологический процесс на биохимическом уровне и физиологическом уровне или на ранних стадиях развития болезни, а еще лучше до того, как она начнет развиваться.
