16 июня Оксфордский университет заявил об успешном завершении клинического испытания по применению стероидного иммуносупрессора дексаметазона для лечения пациентов с тяжелой формой COVID-19. По оценкам исследователей, этот препарат, если бы он применялся с начала эпидемии, смог бы спасти тысячи жизней только в одной Британии, пишет русская служба Радио Свобода. Ученые предлагают дождаться публикации полных данных работы, отмечают, что кортикостероиды имеют опасные побочные эффекты, но соглашаются, что дексаметазон во многих тяжелых случаях может работать.
Опубликованный Оксфордским университетом пресс-релиз сообщает, что дексаметазон на треть снижает долю летальных исходов у пациентов, находящихся на аппаратах ИВЛ, и на 20 процентов у тех, кто получает только кислородную поддержку. В исследовании приняли участие более 11 500 человек, проходивших лечение в 175 британских госпиталях. Глава Всемирной организации здравоохранения Тедрос Гебреисус поздравил исследователей и назвал дексаметазон “первым лекарством, которое продемонстрировало снижение летальности у пациентов [с COVID-19], которым требуется поддержка ИВЛ или кислородом”.
Фактически дексаметазон действительно стал первым препаратом, который продемонстрировал эффективность при лечении пациентов с COVID-19 в крупном клиническом исследовании. Впрочем, некоторые медики уже призвали отнестись к заявлению оксфордских ученых с осторожностью – по крайней мере пока не будут опубликованы полные данные работы. Этот скепсис можно понять, ведь меньше месяца назад один из самых авторитетных медицинских журналов, The Lancet, был вынужден отозвать работу о другом потенциальном средстве от COVID-19, гидроксихлорохине, из-за того что исследование было основано на, по-видимому, сфальсифицированных данных, которые для ученых собирала сторонняя компания. Авторы отозванной работы приходили к выводу, что гидроксихлорохин не эффективен.
С дексаметазоном случай другой: в отличие от гидроксихлорохина, дексаметазон не претендует на то, чтобы справляться непосредственно с коронавирусом, он помогает справиться с последствием заражения – острой воспалительной реакцией, способной уничтожить легкие пациента. О том, как именно работает дексаметазон, почему его эффективность ожидаема, но использование все равно опасно и какие у этого препарата могут быть альтернативы, Радио Свобода разбиралось с помощью иммунолога, научного сотрудника Института биоорганической химии РАН Софьи Касацкой.
Одно из наиболее опасных осложнений COVID-19 при тяжелом течении болезни – так называемый цитокиновый шторм, неконтролируемая иммунная реакция организма, которая приводит к разрушению тканей, прежде всего тканей легкого.
– Цитокиновый шторм возникает как ответная реакция на то, что у организма не получается создать адекватный, быстрый иммунный ответ на инфекцию. У человека не находится, например, подходящих B- и T-лимфоцитов, которые бы опознали конкретный вирус, но иммунная система продолжает их искать и продолжает вызывать сигнальные молекулы, те самые цитокины, которые обеспечивают мобилизацию клеток иммунитета, их активация приводит к выбросу новых цитокинов, и получается своего рода цепная реакция. Активированные клетки врожденного иммунитета, нейтрофилы и макрофаги, не могут бороться с вирусом, а вместо этого разрушают клетки эпителия легкого и межклеточный матрикс, – объясняет иммунолог Софья Касацкая.
Бороться с этим эффектом можно разными способами. Например, помешать клеткам иммунитета активироваться – перейти в “боевое состояние”. В воспалительном процессе главную роль играют макрофаги, и они могут существовать в двух функциональных состояниях – “боевом” и “восстановительном”. Первый тип как раз и опасен в ситуации цитокинового шторма, в отличие от второго, который направлен, скорее, на регенерацию организма – такие макрофаги помогают восстанавливаться тканям.
– Именно макрофаги – это первая мишень для кортикостероидных гормонов, таких как дексаметазон. Активированные макрофаги чаще переходят во второй тип, то есть регенерирующий, а не воспалительный. Это происходит на молекулярном уровне, очень эффективно, очень быстро. Кортикостероиды сразу попадают в ядро клетки, в макрофагах сразу подавляется так называемая инфламмасома, подавляется способность вырабатывать воспалительные факторы, – говорит Касацкая.
При этом эффект от применения препарата проявляется очень быстро: буквально в течение нескольких часов “боевых” макрофагов в крови становится намного меньше, а “восстановительных” – намного больше. Проблема кортикостероидов, однако, состоит в том, что они действуют на иммунитет почти как ковровая бомбардировка. Эти препараты влияют, например, на нейтрофилы – клетки врожденного иммунитета, которые в основном нужны для борьбы не с вирусами, а с бактериями. Дексаметазон даже усиливает производство нейтрофилов в костном мозге, но они остаются неактивированными, а значит, не способны защищать организм. При вирусной инфекции в этом нет большого вреда, но тяжелая форма COVID-19 означает, что пациент в течение долгого времени находится в больнице и имеет высокие шансы подхватить внутрибольничную бактериальную инфекцию, от которой из-за применения дексаметазона будет хуже защищен. Есть и другие неприятные иммунологические эффекты кортикостероидов: они, особенно после продолжительного применения, приводят к гибели T- и B- лимфоцитов – основных клеток адаптивного иммунитета.
– Кортикостероиды любят клиницисты, потому что это дешевые препараты, у которых, конечно, очень много побочных эффектов, но они не сразу наступают и не такие страшные, если лечить человека не очень долго. С точки зрения иммунолога, всё же побочные эффекты существенные, и существенное снижение адаптивного иммунитета (в том числе противовирусной защиты) может продолжаться ещё долго после курса лечения, – считает Касацкая.
Помимо “ковровой бомбардировки” иммунитета, у дексаметазона могут быть и другие неприятные эффекты – на нервную систему, от тошноты до отека мозга или даже психотических состояний. И все-таки использование препаратов этой группы в таких ситуациях, как острые воспаления у пациентов c COVID-19, довольно логично, кортикостероиды широко применяют в пульмонологии, в том числе даже при хронической обструктивной болезни легких. Касацкая говорит, что использование дексаметазона для лечения последствий коронавирусной инфекции в научном сообществе обсуждалось еще в апреле. Кстати, тогда же этот препарат вошел во временные рекомендации российского Минздрава по лечению COVID-19. Исследование, проведенное в Оксфордском университете, фактически можно считать подтверждением, что лекарство, которое должно помогать теоретически, работает на практике – именно на пациентах с тяжелой формой COVID-19.
Наравне с дексаметазоном в рекомендациях Минздрава описан еще один препарат, потенциально эффективный при лечении цитокинового шторма у пациентов с COVID-19. Помимо того, что оба лекарства – иммуносупрессоры, между ними мало общего. Тоцилизумаб – моноклональное антитело, дорог в производстве, и цена лекарства достигает десятков тысяч рублей, тогда как упаковка дексаметазона обойдется в аптеке в 30–40 рублей. Зато тоцилизумаб действует намного более избирательно: он блокирует один конкретный цитокин, так называемый интерлейкин-6, который и приводит к патологическому воспалению. “Это все равно что на диализе выводить из крови не все токсины, а одно-единственное вещество, одну единственную сигнальную молекулу, тогда как дексометазон воздействует абсолютно на все клетки иммунной системы, и не только ее”, – объясняет Софья Касацкая.
Особенности более избирательного тоцилизумаба и менее избирательного дексаметазона определяют и окна их применения – во втором случае оно намного меньше, потому что побочные эффекты от более чем недельного применения кортикостероидов могут оказаться долговременными. “Понятно, что это очень узкая доля пациентов, у которых можно решиться применять такой токсичный, такой иммуносупрессивный препарат, когда мы не знаем реально, какая вирусная нагрузка у этого пациента, где у него какие бактерии уже успели поселиться. Фактически мы очень сильно блокируем его иммунитет, как он дальше справится с этим – непонятно”, – считает Касацкая.
Сейчас широко доступный и недорогой дексаметазон получил дополнительное психологическое преимущество благодаря британской работе и заявлению ВОЗ о “прорыве” – возможно, это повлияет на врачебные протоколы при лечении коронавирусной инфекции в разных странах. Впрочем, клинические исследования использования тоцилизумаба при COVID-19 тоже ведутся.
Радио Свобода предупреждает, что любые описанные выше лекарственные препараты ни в коем случае нельзя принимать без назначения врача, это может быть не только бесполезно, но и смертельно опасно.
